Bệnh ngoài da là một trong những tình trạng không gây tử vong phổ biến nhất trên toàn thế giới. Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) đã nổi lên như một phương pháp tiếp cận đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh ngoài da, nhờ vào nhiều ưu điểm như khả dụng sinh học cao, độc tính toàn thân thấp và cải thiện khả năng tuân thủ của bệnh nhân.
Tuy nhiên, hiệu quả của Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) bị cản trở bởi một số yếu tố, bao gồm các đặc tính rào cản của lớp sừng, bản chất của thuốc và chất mang, và các điều kiện phân phối.
-
Giới thiệu
Lớp biểu bì, lớp hạ bì và các mô dưới da tạo nên da, cơ quan lớn nhất trong cơ thể, cũng bao gồm các cơ quan phụ trợ như nang lông và tuyến bã nhờn.
Ở trạng thái khỏe mạnh, da hoạt động như một hàng rào tự nhiên để duy trì môi trường ổn định cả bên trong và bên ngoài cơ thể. Tuy nhiên, khi da bị bệnh, chức năng hàng rào bị suy yếu, các phân tử nhỏ và vi sinh vật có thể dễ dàng đi qua lớp sừng và các chất dinh dưỡng quan trọng, bao gồm nước và chất điện giải, dễ bị mất khỏi cơ thể, làm mất cân bằng này và dẫn đến bệnh tật.
Môi trường, căng thẳng, rối loạn giấc ngủ và nhiều thông số khác chỉ là một số yếu tố có thể gây hại cho hàng rào da. Khi xã hội tiếp tục thay đổi và lối sống của con người cũng như môi trường thay đổi, các rối loạn về da đã trở nên phổ biến hơn trong những năm gần đây. Với tỷ lệ mắc bệnh là 25%, các tình trạng về da hiện là căn bệnh không gây tử vong phổ biến thứ tư trên toàn cầu [ 1 , 2 ]. Trong những tình huống nghiêm trọng, bệnh nhân cảm thấy rất ốm và thậm chí công việc và cuộc sống cá nhân của họ cũng bị ảnh hưởng tiêu cực.
Hai lựa chọn điều trị chính cho các bệnh về da là dùng thuốc và vật lý trị liệu.
Dùng thuốc qua da, trái ngược với thuốc uống và tiêm, có ưu điểm là đưa thuốc trực tiếp vào vùng da bị tổn thương, vì các rối loạn về da biểu hiện chủ yếu là các tổn thương da tiếp xúc với bề mặt cơ thể, mặc dù tất cả các kỹ thuật trên đều có thể phát huy tác dụng điều trị. Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) được sử dụng rộng rãi và được các nhà nghiên cứu đánh giá cao.
Theo các nghiên cứu trước đây, hơn 70% bệnh nhân và bác sĩ lựa chọn Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) cho các bệnh về da liễu . Điều này chủ yếu là do chọn Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) có những ưu điểm riêng so với liệu pháp uống và tại chỗ, bao gồm :
– Tác dụng trực tiếp lên da, tránh tác dụng chuyển hóa lần đầu ở gan và sinh khả dụng cao;
– Duy trì nồng độ thuốc trong máu không đổi mà không có hiệu ứng đỉnh và đáy;
– Tỷ lệ tác dụng phụ toàn thân thấp;
– Bệnh nhân tuân thủ cao;
– Và khả năng ngừng thuốc nhanh chóng.
Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) vẫn khó có thể đạt được hiệu quả mong đợi và những nhược điểm của chúng chủ yếu bao gồm:
(1) hiệu quả thẩm thấu hạn chế,
(2) thời gian duy trì nồng độ mô hạn chế,
(3) tần suất liều cao
và (4) kích ứng da nhanh.
Nhờ công nghệ phân phối thuốc tiến bộ nhanh chóng, hiệu quả thâm nhập thuốc và phân phối thuốc chính xác đã tăng đáng kể trong vài thập kỷ qua.
2. Quá trình hấp thụ TDDS
Con đường xuyên biểu bì (lớp sừng) và con đường xuyên phần phụ là hai loại thâm nhập của Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) vào da. Lớp sừng, lớp ngoài cùng của da, là yếu tố có tác động lớn nhất đến sự thâm nhập của thuốc vào da.
Cấu trúc của nó đã được so sánh với “gạch và vữa” vì nó không đồng nhất. “Gạch” chủ yếu là tế bào sừng, trong khi “vữa” đề cập đến các lipid kỵ nước cao bao quanh tế bào sừng, liên kết chặt chẽ với nhau để tạo thành một hàng rào tự nhiên.
Con đường lớp sừng được phân loại thêm thành nội bào hoặc liên bào. Thuật ngữ “con đường lipid liên bào” đề cập đến việc đưa thuốc qua tế bào sừng, đây là con đường được hầu hết các loại thuốc sử dụng. Tuy nhiên, con đường này yêu cầu dược phẩm phải vượt qua các rào cản ưa dầu và ưa nước, điều này có thể nhanh chóng dẫn đến tình trạng kháng thuốc.
Con đường xuyên tế bào liên quan đến việc vận chuyển qua không gian kẽ của tế bào sừng, nhưng vì lớp sừng được tổ chức dày đặc và không đều nên các phân tử thuốc phải vận chuyển qua một kênh bị hạn chế và quanh co, cản trở việc vận chuyển thuốc . Vận chuyển theo con đường xuyên phụ không chỉ hỗ trợ vận chuyển thuốc có mục tiêu đến các phần sâu hơn của da mà còn hoạt động như một bể chứa để tăng lượng thuốc được lưu trữ, do đó kéo dài gradient nồng độ và tăng hiệu quả vận chuyển thuốc thụ động . Tuy nhiên, vì các phụ kiện da chỉ chiếm một phần nhỏ diện tích bề mặt da người (khoảng 0,1%), nên con đường phụ kiện trong lịch sử ít được coi trọng hơn . Tuy nhiên, con đường phụ gần đây đã nổi lên như một điểm nóng nghiên cứu trong việc vận chuyển các chất mang nano do ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò quan trọng của nó trong quá trình thâm nhập da, đặc biệt là đối với các chất mang nano.
3. Phát triển Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS)
Lớp sừng, đặc điểm dược lý, chất mang, nhiệt độ và độ pH đều ảnh hưởng đến khả năng thẩm thấu qua da của Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS), làm giảm hiệu quả của nó. Các nhà nghiên cứu đã hỗ trợ sự phát triển của TDDS và tiếp tục tinh chỉnh các chất mang vận chuyển cho Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) nhằm tăng hiệu quả thẩm thấu.
Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) đã trải qua 04 giai đoạn tiến hóa kể từ khi ra mắt vào năm 1981.
3.1 TDDS thế hệ đầu tiên :
Thế hệ đầu tiên của Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) chủ yếu bao gồm các miếng dán xuyên da dạng xương. Miếng dán scopolamine là miếng dán xuyên da tiên phong được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận vào năm 1979 để điều trị say tàu xe.
Thế hệ đầu tiên của TDDS chủ yếu dựa trên sự khuếch tán thuốc tự nhiên, chỉ phù hợp với một số ít loại thuốc do hiệu ứng rào cản của lớp sừng và chỉ các phân tử thuốc đáp ứng các yêu cầu được xây dựng theo Quy tắc 5 của Lipinski, những phân tử có giá trị p logarit từ 1–3 và trọng lượng phân tử là 500 Da. Các miếng dán xuyên da, bao gồm miếng dán scopolamine, nicotine và nitroglycerin, thường được sử dụng trong các bối cảnh điều trị và cũng có thể được sử dụng với các phương pháp cung cấp thay thế.
3.2 TDDS thế hệ thứ 2:
Nguyên lý : TDDS thế hệ thứ hai là một bước cải tiến so với thế hệ đầu tiên. Nó sử dụng các phương pháp vật lý và hóa học để tăng cường sự thẩm thấu của thuốc qua da.
Các phương pháp:
Điện di ion: Sử dụng dòng điện yếu để đẩy các phân tử thuốc qua da.
Tiền chất: Chuyển đổi thuốc thành dạng tiền chất có khả năng thẩm thấu qua da cao hơn.
Chất tăng cường thâm nhập hóa học: Sử dụng các chất hóa học để làm mềm lớp sừng, tăng khả năng thấm của thuốc.
Siêu âm: Sử dụng sóng siêu âm để tạo các lỗ nhỏ trên da, giúp thuốc dễ dàng thẩm thấu.
Ưu điểm:
Tăng hiệu quả thẩm thấu của thuốc so với thế hệ đầu tiên.
Mở rộng phạm vi các loại thuốc có thể sử dụng.
Hạn chế:
Vẫn còn một số hạn chế về tính chọn lọc và khả năng kiểm soát giải phóng thuốc.
Có thể gây kích ứng da ở một số người.
Có thể gây ra tổn thương sinh lý không thể phục hồi.
3.3 Thế hệ thứ 3:
Nguyên lý : Tạo các lỗ nhỏ trên da để thuốc dễ dàng đi vào. TDDS dựa trên việc cung cấp thuốc qua da, ít xâm lấn và phá hủy lớp sừng, cho phép các loại thuốc phân tử lớn và thậm chí cả vắc-xin thấm qua da.
Các phương pháp:
Điện di: Sử dụng điện áp cao để tạo lỗ trên da.
Vi kim: Sử dụng các kim siêu nhỏ để tạo lỗ trên da.
Ưu điểm: Khả năng tải thuốc lớn, ít xâm lấn.
Hạn chế: Chi phí cao, kỹ thuật phức tạp.
3.4 TDDS Thế hệ Thứ Tư: Tương lai của Truyền Thuốc Qua Da :
TDDS thế hệ mới nhất chủ yếu đề cập đến các chất mang nano, đây cũng là loại chất mang được đánh giá rộng rãi nhất trong lĩnh vực Hệ thống phân phối thuốc qua da (TDDS) hiện nay. Những chất mang độc đáo này giúp các phân tử sinh học ưa nước có khả năng thẩm thấu qua da thấp có thể được vận chuyển qua màng, giúp thuốc thẩm thấu vào các lớp da sâu hơn.
TDDS thế hệ thứ tư đánh dấu một bước tiến vượt bậc trong công nghệ truyền thuốc qua da, tận dụng những thành tựu của công nghệ nano và sinh học phân tử. Thế hệ này tập trung vào việc tăng cường độ chính xác, hiệu quả và sự an toàn của quá trình truyền thuốc.
Đặc trưng chính của TDDS thế hệ thứ tư:
Sử dụng nanocarrier: Các hạt nano được sử dụng để vận chuyển thuốc, giúp tăng khả năng thẩm thấu qua da, tăng độ hòa tan của thuốc khó tan và cải thiện khả năng nhắm mục tiêu đến các vị trí cụ thể trên da.
Kiểm soát giải phóng thuốc chính xác: Các hệ thống nano có thể được thiết kế để giải phóng thuốc một cách chậm rãi và kéo dài, hoặc theo một mô hình cụ thể để đáp ứng nhu cầu điều trị.
Tăng cường khả năng nhắm mục tiêu: Các hạt nano có thể được gắn với các phân tử nhận biết đặc hiệu để nhắm mục tiêu đến các tế bào hoặc mô bệnh lý, từ đó tăng cường hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.
Tích hợp các công nghệ khác: TDDS thế hệ thứ tư có thể kết hợp với các công nghệ khác như điện di, siêu âm, vi kim để tăng cường hiệu quả.
Các loại nanocarrier thường được sử dụng:
Liposome: Các túi lipid nhỏ chứa thuốc.
Transferosome: Một loại liposome biến đổi có khả năng xuyên qua các hàng rào sinh học tốt hơn.
Niosome: Tương tự liposome nhưng được tạo thành từ các chất hoạt động bề mặt không ion.
Hạt nano lipid rắn (SLN): Các hạt nano có nhân lipid rắn.
Chất mang lipid có cấu trúc nano (NLC): Tương tự SLN nhưng có thêm pha dầu.
Nhũ tương nano: Hệ thống phân tán của một chất lỏng trong một chất lỏng khác ở kích thước nano.
Hạt nano polyme: Các hạt nano được tạo thành từ các polymer.
Micelle polyme: Các cấu trúc hình cầu tự lắp ráp từ các phân tử polymer.
Dendrimer: Các phân tử có cấu trúc phân nhánh cao.
Ưu điểm của TDDS thế hệ thứ tư:
Hiệu quả cao: Tăng cường khả năng thẩm thấu và sinh khả dụng của thuốc.
Ít tác dụng phụ: Giảm thiểu tác dụng phụ hệ thống.
Kiểm soát giải phóng thuốc chính xác: Đảm bảo nồng độ thuốc ổn định tại vị trí tác dụng.
Khả năng nhắm mục tiêu cao: Tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.
Thách thức và hướng phát triển:
Chi phí sản xuất cao: Các hệ thống nano phức tạp thường có chi phí sản xuất cao.
Độ ổn định: Các hạt nano có thể bị phân hủy hoặc kết tụ trong quá trình bảo quản và sử dụng.
Quy định: Các quy định về sản xuất và sử dụng các sản phẩm nano vẫn đang được hoàn thiện.
Các hướng phát triển:
Phát triển các hệ thống nano mới: Tìm kiếm các vật liệu mới và các phương pháp chế tạo hiệu quả hơn để tạo ra các hệ thống nano có tính năng vượt trội.
Nghiên cứu cơ chế tác động của nanocarrier: Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tương tác giữa nanocarrier và các mô, tế bào để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Đánh giá an toàn: Thực hiện các nghiên cứu về độc tính và an toàn của các hệ thống nano trước khi đưa vào ứng dụng lâm sàng.
Ứng dụng tiềm năng:
Điều trị các bệnh da liễu: Vẩy nến, viêm da cơ địa, ung thư da.
Điều trị các bệnh hệ thống: Tiểu đường, ung thư, cơ, khớp.
Vắc xin: Phát triển các loại vắc xin qua da.
Kết luận:
TDDS thế hệ thứ tư mở ra một tương lai đầy hứa hẹn cho việc điều trị các bệnh lý da và các bệnh khác. Với những tiến bộ không ngừng của công nghệ nano và sinh học phân tử, chúng ta có thể kỳ vọng sẽ có nhiều sản phẩm TDDS thế hệ thứ tư hiệu quả và an toàn hơn được đưa ra thị trường trong tương lai gần.
